Durante la prima guerra punica (264-241 a.C.) guidò la flotta romana contro quella cartaginese, scofiggendola. Quindi attaccò un contingente cartaginese di terra in Africa, riportando nuovamente la vittoria. In seguito Regolo fu battuto dai cartaginesi e fu fatto prigioniero. Nel 250 a.C. i cartaginesi lo inviarono a Roma per trattare i termini di pace o lo scambio dei prigionieri; ma a Roma, egli stesso consigliò il senato a rifiutare la pace. 

Dopo di che, rispettando il giuramento imposto dai Cartaginesi, il coraggioso console tornò dal nemico. Sembra leggenda il supplizio inflittogli, al ritorno, dai Cartaginesi che lo avrebbero fatto rotolare in una botte irta di chiodi, dopo averlo torturato.

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