Città a 424 m slm nella media valle del fiume Sacco, anticamente conosciuta come Anagnia, fu capitale della Confederazione degli Ernici. Caduta nelle mani dei Romani intorno al 306 a. C., divenne prefettura e quindi municipio.
Nel 1160 durante le lotte tra Alessandro III e Federico Barbarossa, il papa vi promosse una riunione di cardinali e prelati per scomunicare l'imperatore, l'antipapa Vittore IV e i loro sostenitori. Nel secolo XII Anagni divenne comune e subì l'intolleranza delle opposte fazioni politiche, finché cadde sotto la signoria dei Caetani.

Nel 1303 Bonifacio VIII, in lotta con Filippo IV il Bello, poco prima di pronunciare la scomunica contro il re di Francia, fu imprigionato dai Francesi e dai partigiani guidati da Guglielmo di Nogaret e Giacomo Sciarra Colonna, ma fu successivamente liberato dai cittadini insorti. Leggendario lo schiaffo che Giacomo Sciarra Colonna avrebbe dato al papa e da cui prese nome l'episodio “schiaffo d'Anagni”. 

La cittadina, che fu nel Medioevo residenza del Papa, è ancor oggi ricca di edifici risalenti a quel periodo. Nella parte alta della città domina la cattedrale, risalente al 1074, con l’imponente fiancata e le tre absidi. L’interno, a tre navate, ha un pavimento a mosaico di Maestro Cosma. Il presbiterio conserva opere decorative dei Vassalletto: il ciborio, il cero pasquale in forma di colonna tortile a tarsie marmoree; la cattedra episcopale, con braccioli e schienale a tarsie e protomi leonine. 

La cripta, a tre navate e tre absidi, ha un pavimento a mosaico di Cosma e dei figli Luca e Jacopo (1231). Gli affreschi delle pareti costituiscono uno dei cicli pittorici più interessanti del Duecento italiano. Al Duecento risalgono il palazzo di Bonifacio VIII e il palazzo comunale.

Ad Anagni sono visitabili il Museo di Bonifacio VIII, il quale raccoglie pannelli e materiale illustrativo sulla città con reperti archeologici, ed il Museo del Tesoro del Duomo, con oggetti di uso liturgico, iscrizioni antiche e affreschi risalenti al XII secolo.